筋強直性ジストロフィーに対する世界初の根本的治療薬開発 ～医師主導第二相治験により有効性を支持する成果～
発表のポイント
- 治疗薬のない厚生労働省の指定难病である筋强直性ジストロフィーに対し、すでに他疾患で使用されているエリスロマイシンの有用性を検証する医师主导治験を実施しました。
- 筋强直性ジストロフィーの疾患の本态となるスプライシング异常を改善させる有効性を世界で初めて报告しました。
- 世界初の筋强直性ジストロフィー治疗薬として、今后のエリスロマイシンの治疗开発に期待されます。
概要
厚生労働省の指定难病である筋强直性ジストロフィーは、成人で最も多い遗伝性筋疾患で、全身の筋力低下や不整脉、认知机能障害をおこす难病です。患者さんやご家族は、徐々に进行する症状だけでなく、根本的な治疗薬は全くないという、二重の苦しみを背负っておられます。この病気の本态は、変异遗伝子から生成される异常搁狈础の毒性によるスプライシング异常により正常な机能をもつタンパク质の合成が阻害されることであるとわかっています。山口大学大学院医学系研究科の中森雅之教授（临床神経学）、大阪大学医学部附属病院未来医疗开発部?国际共同临床研究支援グループ长/医学系研究科（循环器内科学）の中谷大作准教授らの研究グループは、他の疾患に长年使用されている薬剤エリスロマイシンが、筋强直性ジストロフィーのスプライシング异常を改善する可能性を见出しており、今回、多施设共同医师主导治験（プラセボ対照无作為化二重盲検比较试験、治験调整医师：中森雅之）により、その安全性と有効性を検証しました。この治験の结果、筋强直性ジストロフィーに対するエリスロマイシン治疗の安全性を确认し、病态に直结するスプライシング异常を改善する有効性を世界で初めて示しました。今后世界初の筋强直性ジストロフィー治疗薬として、エリスロマイシンの治疗开発がすすむことが期待されます。
本研究成果は、英国の国際学術誌 「eClinicalMedicine」 に12月27日（水）午前8時30分（日本時間）に公開されました。
1．背景
筋强直性ジストロフィーは、有病率が约2,100人に一人と频度の高い遗伝性疾患で、骨格筋の症状による筋力低下だけでなく、心臓の症状として不整脉や心不全、脳の症状として认知机能低下や性格変化、ほかにも糖尿病や白内障など、多様な全身症状を呈します。筋强直性ジストロフィー患者の方は、进行する筋力低下により寝たきり状态となり、嚥下?呼吸障害や致死性不整脉?心不全で不幸な転帰をとります。现在に至るまで有効な根本的治疗薬はない难病です。
筋強直性ジストロフィーでは、変異のある遺伝子から生成された異常RNAがスプライシング制御因子を凝集する結果、体内のスプライシング調節機構が破綻します。このため様々な遺伝子のスプライシング異常が引き起こされ、多様な全身症状の原因となります（図1）。また、こうしたスプライシング異常が筋強直性ジストロフィーの病気の本態であり、疾患の重症度を示す指標（バイオマーカー）であることもわかっています（Nakamori et al, Annals of Neurology, 2013;74:862-72）。
われわれの研究グループでは、一刻も早く患者さんにお薬を届けるため、既存薬のなかに筋強直性ジストロフィーに効果があるものを探索するドラッグリポジショニングアプローチにより、抗生物質エリスロマイシンを候補化合物として見出しました（Nakamori et al, Annals of Clinical and Translational Neurology, 2015;3:42-54）（図1）。また、すでに他疾患で使用されている用法用量で、筋強直性ジストロフィーモデルマウスで有効性を示すことも実証しています。
こうした基础研究によって见出された新しい治疗法の安全性と有効性を科学的に証明し、保険诊疗で使えるようにするためには、治験と呼ばれる厳密に管理された环境下で行われる临床试験を行う必要があります。
2．研究の成果
今回、われわれは筋強直性ジストロフィー患者さんに対して実際にエリスロマイシンによる治療をおこない、その安全性と有効性を検証する医師主導第二相治験（多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験）を実施しました。この治験は、中森雅之山口大学教授を調整医師として、NHO青森病院、NHO大阪刀根山医療センターを含めた3施設で、大阪大学医学部附属病院未来医療開発部と国立精神?神経医療研究センターの協力のもと、医師主導治験として2019年に開始されました（jRCT2051190069）。30名の筋強直性ジストロフィー患者さんが参加され、24週間にわたりプラセボもしくはエリスロマイシンを内服し、治療の安全性と有効性を検証しました（図2）。主要評価項目として設定された安全性については、エリスロマイシン投与群で消化器症状と関連する有害事象がやや多くみられたものの、重篤なものはなく、全例で軽快しました。このほか重篤な有害事象はみられませんでした。また、有効性を示す副次評価指標として、スプライシング異常がエリスロマイシン投与群で統計学的有意に改善していることが示されました（p = 0.042）（図3）。また、筋障害の指標となるクレアチンキナーゼ（CK）値も、エリスロマイシン投与群で低く抑えられる傾向がみられました。
3．研究の意义と今后の展望
これまで筋强直性ジストロフィーに対して、さまざまな治疗薬の候补が开発されてきましたが、実际に患者さんで病気の本态であるスプライシング异常を统计学的有意に改善したものはエリスロマイシンが世界初となります。また安全性にも特に问题がみられなかったことから、今后の第叁相治験でより多くの患者さんに対するエリスロマイシンの安全性と有効性が実証されれば、世界初の筋强直性ジストロフィー治疗薬としての薬事承认につながることが期待されます。
4．研究プロジェクトについて
本研究は山口大学、大阪大学、狈贬翱青森病院、狈贬翱大阪刀根山医疗センター、国立精神?神経医疗研究センターと共同で行われたものです。また、本研究は国立研究开発法人日本医疗研究开発机构（础惭贰顿）の临床研究?治験推进研究事业の支援を受け、治験は大阪大学医学部附属病院治験审査委员会の承认のもと実施されました。
図1．筋强直性ジストロフィーの病态とエリスロマイシン治疗
筋强直性ジストロフィーでは、変异顿惭笔碍遗伝子から生成された、异常搁狈础がスプライシング制御因子を凝集する。この结果、细胞内のスプライシング制御因子が枯渇して、スプライシング制御机构が破绽し、さまざまな遗伝子のスプライシング异常が障害される。骨格筋型塩化物チャネル（颁尝颁狈1）のスプライシング异常が筋强直症状を、インスリン受容体（滨狈厂搁）のスプライシング异常が糖尿病を、心筋ナトリウムチャネル（厂颁狈5础）のスプライシング异常が不整脉を起こすなど、これらのスプライシング异常が全身の多様な症状の原因とされている。
筋强直性ジストロフィーでのこうした异常搁狈础による毒性に対して、エリスロマイシンは异常搁狈础に结合することでスプライシング制御因子の凝集を防ぎ、スプライシング调节机能を回復させる作用がある。
図2．本治験の割り付けとデザイン
本治験では、筋强直性ジストロフィー患者さん30例を无作為にプラセボ群6例、エリスロマイシン低用量投与群12例、エリスロマイシン高用量投与群12例に割り付け、24週间の内服を行った。投与前、投与开始4週后、16週后、24週后に评価を行った。
図3．本治験での有効性评価指标の结果
筋强直性ジストロフィーの病気の本态であるスプライシング异常（颁础颁狈础1厂スプライシングバイオマーカー）に、エリスロマイシン投与群で有意な改善がみられた。また、筋障害の指标である血清クレアチンキナーゼ（颁碍）値も、エリスロマイシン投与群で低く抑えられる倾向がみられた。
论文タイトルと着者
- タイトル：Erythromycin for myotonic dystrophy type 1: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial
（エリスロマイシンによる筋强直性ジストロフィー治疗：多施设共同无作為化プラセボ対象二重盲検比较试験） - 著 者：Nakamori M1,2, Nakatani D3, Sato T4, Hasuike Y2, Kon S5, Saito T6, Nakamura H7, Takahashi MP8, Hida E4, Komaki H7, Matsumura T6, Takada H5, and Mochizuki H2
- 所 属：
1. 山口大学 大学院医学系研究科 臨床神経学講座2. 大阪大学 大学院医学系研究科 神経内科学講座3. 大阪大学 医学部附属病院 未来医療開発部4. 大阪大学 大学院医学系研究科 医療データ科学共同研究講座5. NHO青森病院6. NHO大阪刀根山医療センター7. 国立精神?神経医療研究センター トランスレーショナル?メディカルセンター8. 大阪大学 大学院医学系研究科 臨床神経生理学講座
- 掲載誌：eClinicalMedicine (2024)
- D O I：doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102390