颁翱痴滨顿-19ワクチン接种后の液性免疫反応の个人差と相関するヒト侧の要因
発表のポイント
- 同じ病原体に曝露してもヒト侧の免疫反応は极めて多様です。例えば、ほとんどの人は新型コロナウイルスに感染しても无症状や感冒症状のみで治癒しますが、一部の人は重症化してしまいます。しかし、この免疫反応の多様性（个人差）を生むメカニズムは十分に解明されていません。
- 多くの既存研究は、加齢が免疫の老化の主要な要因であることを示しています。しかし、加齢以外の要因が免疫の老化と相関するか否かについては、これまでほとんど分かっていませんでした。
- 私たちは、ヒトが均一な抗原刺激を受ける贵重な机会を活用し、高齢者施设入居者や医疗従事者を対象に、颁翱痴滨顿-19ワクチン接种前后の液性免疫反応を约1年间にわたって縦断的に调査し、COVID-19ワクチン接种后の液性免疫反応の个人差と相関するヒト侧の要因を探索しました。
- 颁翱痴滨顿-19ワクチン接种后の液性免疫反応には実に大きな个人差が认められました。
- ご高齢の方や体が弱った方、栄养状态が不良の方では、COVID-19ワクチン初回接种后の液性免疫反応が、若年健常者と比较して有意に低く、その后の减衰も速いことが示されました。
- 一方、ご高齢の方や体が弱った方、栄养状态が不良の方でも、ブースター接种により若年健常者と同等レベルまで液性免疫反応を向上させることができる可能性を示しました。
背景
ヒトは加齢とともに免疫机能が低下し、呼吸器感染症の発症率や重症化率が上昇することが知られています。例えば、加齢は新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019: COVID-19）の最も重要な重症化リスク因子のひとつです。また、一般的な肺炎で亡くなる方の97%以上は65歳以上の高齢者です。日本だけでなく世界全体で高齢化が进むなか、高齢者における呼吸器感染症の予防戦略を构筑することは极めて重要な课题です。
同じ病原体に曝露してもヒト侧の免疫反応は极めて多様です。例えば、ほとんどの人は新型コロナウイルス（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV-2)に感染しても无症状や感冒症状のみで治癒しますが、一部の人は重症化してしまいます。これはSARS-CoV-2に限ったことではなく、さまざまな病原体で同様の现象が観察されています。しかし、この免疫反応の多様性（个人差）を生むメカニズムは十分に解明されていません。
私たちは、免疫反応の多様性を生むメカニズムのひとつとして、免疫の老化に着目し、免疫老化の原因を探索する研究を行っています。
多くの既存研究は、加齢が免疫の老化の主要な要因であることを示しています。しかし、加齢以外の要因（例えば身体活动性や栄养状态など）が免疫の老化と相関するか否かについては、これまでほとんど分かっていませんでした。
この问题を解决するために、山口大学医学部呼吸器?健康长寿学讲座の角川智之教授（特命）らからなる研究グループは、ヒトが均一な抗原刺激を受ける贵重な机会を活用し、高齢者施设入居者や医疗従事者を対象に、颁翱痴滨顿-19ワクチン接种前后の免疫反応を约1年间にわたって縦断的に调査し、COVID-19ワクチン接种后の液性免疫反応の个人差と相関するヒト侧の要因を探索しました。
方法
山口大学医学部呼吸器?健康长寿学讲座、医疗法人和同会防府リハビリテーション病院、山口大学医学部呼吸器?感染症内科学讲座、国立病院机构山口宇部医疗センターからなる研究グループは、高齢者施设入居者64名、ADLが自立した外来患者29名、医疗従事者21名の合计114名を対象に、颁翱痴滨顿-19ワクチン接种前后の液性免疫反応の推移を约1年间にわたって縦断的に调査しました。COVID-19ワクチン初回接种（野生株由来ワクチンの1回目および2回目接种）前、初回接种の8週间后、12週间后、24週间后、48週间后に研究参加者の採血を行いました。液性免疫反応は、研究参加者血清における野生株、デルタ株(B.1.617.2)、オミクロン株(B.1.1.529, sublineage BA.1)に対する中和活性価、SARS-CoV-2スパイク蛋白质のreceptor-binding domainに対するIgG [IgG(S-RBD)] 抗体価を测定することにより评価しました。本研究は前向き縦断研究としてUMIN Clinical Trials Registryに登録されました。（试験ID：鲍惭滨狈000043558)
人类のほとんどが免疫を获得していない新规感染症に対する免疫反応を调査することは、免疫老化のメカニズムを解明するために有効な手段です。本研究は、厂础搁厂-颁辞痴-2未感染者を対象として行われました。研究期间中にSARS-CoV-2に感染した参加者は、最终解析から除外されました。
结果
颁翱痴滨顿-19ワクチン接种后の液性免疫反応には実に大きな多様性（个人差）が认められました。高齢者施设入居者では、初回接种后の野生株およびデルタ株に対する中和活性価およびIgG(S-RBD)抗体価が医疗従事者や外来患者と比较して有意に低く、その后の减衰も速いことが示されました。重回帰分析で调べると、液性免疫反応はperformance status (PS)と负の相関を示し、血清アルブミン値とは正の相関を示し、いずれも年齢や基础疾患数、性别よりも强い相関を示しました。本研究ではオミクロン株に対する中和活性価も测定しました。初回接种（野生株由来ワクチンの1回目および2回目接种）后では、本研究参加者のほとんど全ての人がオミクロン株に対する血清中の中和活性を获得することができませんでした。
さらに本研究では、野生株由来ワクチンの3回目接种（1回目のブースター接种）后の液性免疫反応も検讨しました。3回目接种（1回目のブースター接种）后には、高齢者施设入居者の野生株およびデルタ株に対する中和活性価およびIgG(S-RBD)抗体価は医疗従事者や外来患者と比较して概ね同等レベルまで向上し、个人差も着明に缩小しました。そして、ブースター接种后の液性免疫反応は、PSや血清アルブミン値と相関が认められなくなりました。これは、「PS不良」や「低アルブミン血症」がある人でも、ブースター接种により、それがない方と同等レベルまで液性免疫反応を向上させることができたことを示しています。本研究では、野生株由来ワクチンの3回目接种（1回目のブースター接种）后のオミクロン株に対する中和活性価も测定しました。3回目接种（1回目のブースター接种）后には、研究参加者の约半数（46%）の人がオミクロン株に対する血清中の中和活性を获得できました。
考察
多くの既存研究は、加齢が免疫の老化の主要な要因であることを示しています。しかし、本研究では加齢以上に「PS不良」や「低アルブミン血症」が液性免疫反応不良と强く相関していました。既报でも、フレイルがあるとインフルエンザワクチン、帯状疱疹ワクチン、肺炎球菌ワクチン接种后の免疫反応が不良であることが示されています（J Infect Dis. 2017;216(4):405–14, J Am Geriatr Soc. 2021;69(3):744–52, PLoS ONE. 2014;9(4): e94578）。また、身体非活动性（运动不足）はCOVID-19の重症化リスク因子であることも示されています(Br J Sports Med. 2022;56(10):568)。本研究结果や既報の结果は、身体非活動性（運動不足）や栄養状態不良は、加齢以上に免疫の老化を促進する可能性があることを示唆しています。
加齢それ自体は避けることができないことですが、個人の健康状態を維持することは、生活習慣の改善や様々な医学的介入によって達成されうるものです。本研究は、高齢者の呼吸器感染症予防のために私たちがなし得ることが、まだ数多く存在することを示唆しています。例えば、高齢者のPS 悪化の主要な原因であるフレイルやサルコペニアを予防するために、定期的な運動を促す介入を行ったり、低アルブミン血症の主要な原因である低栄養を改善するための栄養指導を行ったりすることは、免疫反応を向上させ、呼吸器感染症の発症や重症化を予防するために有用である可能性があります。
本研究结果は、ご高齢の方や体が弱った方、栄養状態が不良の方でも、ブースター接種により若年健常者と同等レベルまで液性免疫反応を向上させることができる可能性を示しました。高齢、PS不良、栄养状态不良の患者さんでは特にブースター接种の恩恵を受ける可能性が高いことが示唆されました。今后もCOVID-19ワクチンのブースター接種を繰り返す必要があるものと思われますが、本研究结果は、年齢やPS、栄养状态など、个々人の健康状态に応じて、それぞれ异なるブースター接种戦略が必要となる可能性を示唆しています。
本研究成果は、2023年8月17日に、国际学术誌「Immunity & Ageing」にオンライン掲载されました。
研究者情报
- 角川 智之
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论文情报
- タイトル：Kinetics of COVID-19 mRNA primary and booster vaccine-associated neutralizing activity against SARS-CoV-2 variants of concern in long-term care facility residents: a prospective longitudinal study in Japan
- 著者：Kakugawa T, Doi K, Ohteru Y, Kakugawa H, Oishi K, Kakugawa M, Hirano T, Mimura Y, Matsunaga K
- 掲載誌：Immunity & Ageing
- 掲载日时：2023年8月17日
- 顿翱滨：10.1186/蝉12979-023-00368-2
お问い合せ先
山口大学医学部医学科呼吸器?健康长寿学讲座
角川 智之
Tel:0836-85-3123
FAX:0836-85-3124
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