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がんの悪性化を促す転写因子贰2贵1の分解メカニズムを解明～カルシニューリン阻害によるがん治疗に期待～

本研究のポイント

• がんの悪性化を促す転写因子E2F1の分解制御因子をスクリーニングし、肿疡抑制因子FBXW7がE2F1を分解する主要な因子であることを明らかにしました。
• 脱リン酸化酵素カルシニューリンがE2F1を脱リン酸化し、E2F1とFBXW7との结合を抑制することでE2F1を安定化することがわかりました。
• 细胞内カルシウム量によってE2F1タンパク量が制御されることがわかりました。

研究概要

　山口大学共同獣医学部の学部6年生（当時）佐藤悠紀さん、羽原 誠 助教らは、名古屋大学大学院医学系研究科の島田 緑 教授との共同研究で、がん悪化を促す転写因子E2F1の分解メカニズムを解明しました。贰2贵1は細胞周期を促進し、がん細胞での異常な増殖に寄与するため、その分解を制御することはがん治療の重要な戦略となり得ます。今回の研究では、ユビキチン化酵素複合体のサブユニットであるFBXW7がE2F1をユビキチン化し、分解を促進することを発見しました。また、E2F1のSer403のリン酸化がFBXW7との結合を誘導し、E2F1の分解を促進することがわかりました。一方で、カルシウム依存性脱リン酸化酵素であるカルシニューリンがE2F1のSer403を脱リン酸化することで、FBXW7との結合を抑制し、E2F1を安定化することを明らかにしました。さらに、细胞内カルシウム量によってE2F1のタンパク量が制御されていることを明らかにしました。このことから、カルシウムチャネル阻害剤やカルシニューリン阻害剤がE2F1の発現を低下させ、がん細胞の増殖を抑制することがわかりました。
　本研究によって、カルシウムチャネルやカルシニューリンの阻害が新たながん治疗戦略となりうる可能性が期待されます。
　本研究成果は、2024年10月3日付「Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)」に掲載されました。

図１：贰2贵1の各がんにおける発现量と乳がんにおける発现量と予后との相関
A?B. E2F1 mRNA量はほとんどのがんで増加しており、乳がん患者ではE2F1の高発现では予后不良となる。

図２：E2F1を分解する因子として同定したFBXW7とがんとの関连
A. E2F1の分解を担う分子の探索について、（1）ユビキチン化酵素构成因子である、（2）がんにおいて発现が低い、（3）遗伝子発现を负に制御する、（4）発现量の低下ががんの予后不良と相関する、の4つの项目を设定し、これら全てに该当する因子の中で、肿疡抑制因子として重要なFBXW7に着目した。
B?C. FBXW7 mRNA量はほとんどのがん種で低下しており、乳がん患者ではFBXW7の低発现では予后不良となる。

図３：细胞内カルシウムがE2F1タンパク量を制御する分子机构
贰2贵1はSer403がリン酸化されるとFBXW7と结合しユビキチン化され、分解される。细胞内カルシウム浓度が高まるとカルシニューリンが活性化され、E2F1のSer403を脱リン酸化する。その结果、FBXW7との结合が解离することでE2F1は安定化され、CDKやCyclinなど细胞増殖を促进する遗伝子の転写が活性化される。

支援?谢辞

　本研究は、JSPS科研费 JP21H02403,JP24K02227、科学技术振兴机构（JST）?创発的研究支援事业JPMJFR2065、日本医疗研究开発机构（AMED）?创薬支援推进事业?创薬総合支援事业（研究课题名：EGFRを標的とした肺がんに対する新規抗がん剤の探索）、山口大学研究拠点群形成プロジェクト、科学技術人材育成費補助事業「ダイバーシティ研究環境実現イニシアティブ」の支援（研究代表者：島田 緑）のもとで行われたものです。

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论文情报

• 論文タイトル：Calcineurin-mediated dephosphorylation stabilizes E2F1 protein by suppressing binding of the FBXW7 ubiquitin ligase subunit
• 著　者：Yuki Sato^1,a, Makoto Habara^1,a, Shunsuke Hanaki¹, Takahiro Masaki¹, Haruki Tomiyasu¹, Yosei Miki¹, Masashi Sakurai², Masahiro Morimoto², Daigo Kobayashi³, Tatsuo Miyamoto^3,4, and Midori Shimada^1,5,*
  ¹Department of Veterinary Biochemistry, 91亚色
  ²Department of Veterinary Pathology, 91亚色
  ³Department of Molecular and Cellular Physiology, Graduate School of Medicine, 91亚色
  ⁴Division of Advanced Genome Editing Therapy Research, Research Institute for Cell Design Medical Science, 91亚色
  ⁵Department of Molecular Biology, Graduate School of Medicine, Nagoya University
  ^aThese authors equally contributed to this study.
  *Correspondence author
• 雑誌名：Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)
• 掲载日：2024年10月3日付
• D O I：10.1073/pnas.2414618121
• 掲载鲍搁尝：