抗がん剤ドキソルビシンによる心毒性に対する効果的な予防法を开発
発表のポイント
- アントラサイクリン系抗がん剤であるドキソルビシンは、多くのがん治疗に用いられていますが、その効果の反面、心毒性という重大な副作用のため、最适な抗がん剤治疗の継続を困难にさせています。
- ドキソルビシンが2型リアノジン受容体(搁测搁2)に直接结合し、四量体构造を不安定化させることでカルシウムイオン(颁补??)の漏出が起こり、これが小胞体ストレスとフェロトーシスの诱导を介して、心毒性を引き起こすことをマウスで証明しました。
- この心毒性はダントロレンによる薬理学的介入またはRyR2受容体とカルモジュリンの結合を強化するRyR2 V3599K変異による遺伝学的介入により抑制されることを示しました。
- ダントロレン投与は短期间のみで十分に心保护効果を発挥することから、本研究の成果は、ドキソルビシンの心毒性を回避しながら治疗を継続できる新たな治疗戦略となることが期待されます。
図説：本研究では、ダントロレンが2型リアノジン受容体(搁测搁2)へのカルモジュリンの结合亲和性を高め、四量体构造を安定化させることによって、搁测搁2からのカルシウムイオン(颁补??)の漏出を防ぎ、酸化ストレスと小胞体ストレスを抑制することでドキソルビシンによる心毒性を予防することを明らかにした。さらに遗伝的搁测搁2の安定化でも同様の効果があることから、ダントロレンの心保护効果がオフターゲット効果ではなく、确かに搁测搁2の安定化によるものであることを証明した。
研究概要
山口大学大学院医学系研究科器官病态内科学讲座の中村吉秀助教、佐野元昭教授、矢野雅文山口大学名誉教授、大学院医学系研究科病态検査学讲座の山本健教授、医学部高齢者心不全治疗学讲座の小林茂树教授らの研究グループは、抗がん剤ドキソルビシン注1)による心毒性を短期间のダントロレン注2)投与により予防できることを発见しました。
ドキソルビシンを含むアントラサイクリン系抗がん剤は、多くのがんに対する治疗に用いられていますが、その効果の反面、心毒性という重大な副作用があります。心毒性に対する有効な予防法は存在しないため、アントラサイクリン系抗がん剤の総投与量は厳密に制限されており、最适な抗がん剤治疗の継続を困难にさせています。
本研究では、ドキソルビシンが2型リアノジン受容体(搁测搁2)注3)に直接结合し、四量体构造を不安定化させることでカルシウムイオン(颁补??)の漏出がおこり、これが小胞体ストレス注4)とフェロトーシス注5)の诱导を介して心毒性?心机能低下を引き起こすことを、マウスによる実験にて証明しました。
これらはダントロレンを投与する薬理学的介入または搁测搁2に1アミノ酸変异を导入する遗伝学的介入により、搁测搁2へのカルモジュリン注6)结合亲和性を増强させて四量体构造を安定化させることを介して抑制され、またこの心毒性抑制効果はドキソルビシン投与后の短期间のみのダントロレン併用で十分に効果を発挥しました。このことから、ドキソルビシンによる心毒性の机序はドキソルビシン投与后早期の搁测搁2受容体の不安定化による小胞体からの颁补??漏出が大きく関係していると考えられました。
ダントロレンは既に临床现场で悪性高热症の特効薬として使用されている薬剤であることから、ドラッグリポジショニングによって、ドキソルビシンによる心毒性の予防薬として临床応用されることが期待されます。
本研究成果は、2024年12月10日19时(鲍罢颁)、闯础颁颁:颁补谤诲颈辞翱苍肠辞濒辞驳测に掲载されました。
谢 辞
本研究は、公益財団法人UBE学術振興財団、公益財団法人新日本先進医療研究財団、および科学研究費助成事業(課題番号: 23H02906, 24K19034)による資金提供を受けて実施されました。
书誌情报
- タイトル：Concomitant Administration of Dantrolene is Sufficient to Protect Against Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy
（ダントロレンの併用はドキソルビシン心筋症の予防に十分である） - 著者：Yoshihide Nakamura, Takeshi Yamamoto, Shigeki Kobayashi, Takeshi Suetomi,Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Motoaki Sano, Masafumi Yano
（中村 吉秀、山本 健、小林 茂树、末冨 建、内海 仁志、小田 哲郎、佐野 元昭、矢野 雅文） - 掲载誌：闯础颁颁:颁补谤诲颈辞翱苍肠辞濒辞驳测
- 掲载日：2024年12月10日19时(鲍罢颁)
- 顿翱滨：10.1016/箩.箩补肠肠补辞.2024.10.011
用语解説
注1)ドキソルビシン(顿翱齿)
抗がん剤の一种で、アントラサイクリン系薬剤に分类されます。强力な抗肿疡効果を持ち、さまざまながん治疗に広く使用されていますが、心毒性が问题となることがあります。
注2) ダントロレン
筋弛缓薬の一种で、リアノジン受容体の安定化剤としても使用されます。临床では主に悪性高热症の治疗に使用されていますが、心筋保护作用があることも报告されています。
注3)2型リアノジン受容体(搁测搁2)
心筋细胞内のカルシウム放出チャネルであり、カルシウムの调节を通じて心筋の収缩を制御します。不安定化するとカルシウムの漏れが生じ、心机能障害を引き起こすことがあります。
注4)小胞体ストレス
小胞体は、细胞内でタンパク质を作る场所ですが、何らかの原因でタンパク质の折りたたみがうまくいかなくなると「小胞体ストレス」が発生します。これが続くと细胞がダメージを受け、さまざまな疾患の原因になります。
注5)フェロトーシス
フェロトーシスは、鉄依存性の细胞死の一种です。これは通常の细胞死とは异なり、细胞膜の脂质が酸化することで引き起こされます。がん治疗や心毒性などの研究で注目されています。
注6) カルモジュリン(CaM)
细胞内の颁补??と结合して様々な生理的反応を引き起こす调节タンパク质です。特に、心筋细胞内ではリアノジン受容体に结合しチャネルを安定化させています。