遗伝性难病ウォルフラム症候群における糖尿病の発症机构と治疗标的候补分子を解明
発表のポイント
- 遗伝性难病ウォルフラム症候群におけるインスリン依存性糖尿病の原因が、膵β细胞脱分化注1によるインスリン产生丧失であることを解明しました。
- ?疾患モデルWfs1注２欠损マウスにおいて、β细胞脱分化と高血糖の进行を罢虫苍颈辫注3の遗伝的抑制により阻止できることを解明しました。
- ?ウォルフラム症候群において、β细胞脱分化の制御が糖尿病の発症予防や进行を遅らせる有望な治疗戦略であることが明らかになりました。
研究概要
山口大学大学院医学系研究科の椎木几久子研究员、田部胜也准教授らの研究グループは、遗伝性难病ウォルフラム症候群におけるインスリン依存性糖尿病の原因を解明し、疾患モデル动物において糖尿病の発症を予防することに成功しました。本疾患は血糖値をコントロールするホルモンであるインスリンを分泌する膵臓のβ细胞が进行性に减少することでインスリン依存型糖尿病を若年発症します。今回、患者膵组织およびモデルマウスの解析により、β细胞が成熟性とインスリン产生能を失い、前駆细胞や干细胞マーカーを発现する细胞に変化していく、すなわち脱分化していくことを突き止めました。さらに、Wfs1欠损マウスのβ细胞では、小胞体ストレスの亢进とともにストレス応答分子罢虫苍颈辫の発现増强が観察され、罢虫苍颈辫を阻害することでβ细胞脱分化および糖尿病の进展を抑制することを明らかにしました（下図）。本研究によって、β细胞脱分化をターゲットとした新たな治疗法开発への研究展开が期待されます。
本研究成果は、2025年2月19日付で米国科学振興協会より発行されているScience Translational Medicine誌に掲載されました。
谢辞
本研究は、日本学術振興会科学研究費（課題番号: 15K21198, 16K09752, 19K07506, 19H03710, 20K08887, 23K08011）、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）再生医療実現拠点ネットワークプログラム（課題番号: 19bm0804011h0003）、万有科学振興財団研究助成、MSD生命科学財団研究助成、日本糖尿病学会若手研究助成、日本糖尿病協会若手研究助成、日本応用酵素協会Front Runner of Future Diabetes Researchに関する研究助成による支援を受けて実施されました。
论文情报
- タイトル：β cell dedifferentiation, the underlying mechanism of diabetes in Wolfram syndrome
- 著者：Kikuko Amo-Shiinoki, Katsuya Tanabe, Wataru Nishimura, Masayuki Hatanaka, Manabu Kondo, Syota Kagawa, Meng Zou, Shuntaro Morikawa, Yoshihiko Sato, Mitsuhisa Komatsu, Hiroki Mizukami, Naoki Nishida, Shun-Ichiro Asahara, Hiroshi Masutani, Yukio Tanizawa.
- 掲載誌：Science Translational Medicine誌 17巻 786号（American Association for the Advancement of Science）
- 顿翱滨：
- 公开日：2025年2月19日
- reprint link：
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Science Translational Medicine Cover
(19 February 2025)
用语解説
注1. 脱分化
分化した细胞が未分化な状态に戻り、机能を失う过程を指す。
注2. WFS1 (Wolfram Syndrome 1)遺伝子（ヒト）、Wfs1（マウス）
ウォルフラム症候群の原因遗伝子。疾患発症に関连し种々のWFS1遗伝子変异が报告されている。Wfs1欠损マウスはインスリン分泌が进行性に低下し高血糖を呈する。
注3. Txnip (Thioredoxin-interacting protein)
细胞のストレス応答経路の制御因子であり、絶食応答、糖脂质代谢调节、癌抑制、免疫炎症制御など多彩な机能を持つ。