マウスの着床现象を体外で再现するモデルを确立
発表のポイント
- マウス子宫内膜を叁次元的に模倣した新规子宫内膜オルガノイドを作製しました。?
- 新规子宫内膜オルガノイドとマウス胚盘胞を共培养することにより、マウスにおける一连の着床现象を体外で再现できるモデルを确立しました。?
- このモデルを用いることにより、着床现象の解明や着床不全に対する治疗法の开発に贡献することが期待されます。
概要
山口大学大学院医学系研究科产科妇人科学讲座（藤村 大志 助教、田村 功 講師、杉野 法広 教授）の研究グループは、マウスの着床現象を体外で再現するモデルを樹立したことを世界で初めて報告しました。
着床注1とは、胚盘胞注2が子宫内膜注3へ接着?浸润し、子宫内膜の脱落膜化注4とともに胎盘注5を形成するまでの一连の现象です。ヒトの着床は未だ不明な点が多く、着床が正常に起こらない着床不全の患者様に対する有効な治疗法は确立されていません。着床现象の解明、着床不全の治疗法の确立のためには、着床现象を体外で再现し、详细に解析することが必要不可欠です。しかしこれまでに、体外で一连の着床现象を再现したモデルは报告されていません。研究グループはマウス検体を用い、体外で一连の着床现象を再现することが可能な改良型子宫内膜オルガノイド注6を作製しました。この改良型子宫内膜オルガノイドとマウス胚盘胞を培养皿上で一绪に培养することにより、体外で一连の着床现象を再现するモデルを世界で初めて报告しました。また、体外で着床した胚盘胞の细胞は胎盘の一部である绒毛细胞注7へ分化していること、子宫内膜は妊娠时の変化である脱落膜化を起こしていることを示しました。本研究成果は、着床现象を体外で模倣する新たなモデルとして、着床现象の解明や着床不全に対する治疗法の开発のための新たなプラットフォームとなることが期待されます。
本研究は、文部科学省科学研究費補助金による研究課題［オルガノイド法を用いたミニ子宮内膜作製と子宮内膜再生医療の展開：JP20H03825］、その他5件（JP21K09542, JP24K12579, JP23K15838, JP23H03043, JP22K20741）の支援を受けて行われました。
本研究成果は、日本時間2025年5月14日（水）午後7時（協定世界時2025年5月14日（水）午前 10時）に科学誌「Development 」に掲載されました。
背景
着床とは、受精卵が胚盘胞へと分化したのちに子宫内に侵入し、子宫内膜に接着?浸润、胎盘形成に至るまでの一连の现象です（図1）。子宫内膜上皮细胞、子宫内膜间质细胞は着床の场を提供し、卵巣から分泌される女性ホルモンの影响により受精卵を受け入れることができる状态に変化します。不妊症の中には、良好な胚盘胞を移植しても妊娠に至らない、“着床不全”の状态にある患者様が一定数存在しますが、有効な治疗法は确立していません。また、着床现象は母体の子宫内でダイナミックに起きる现象であるため、これまでに、その过程を直接観察することはできておらず、着床现象の详细は明かされていません。研究グループは、着床现象を研究するには着床现象を体外で再现することが重要であると考え、叁次元の子宫内膜を体外で作製することに注目しました。
2017年に子宮内膜上皮細胞を用いた三次元培養「子宮内膜オルガノイド」が報告されましたが、これは子宮内膜を構成する細胞のうち、子宮内膜上皮細胞のみを有している構造体でした。また、実際の着床過程において、胚盤胞は子宮内膜上皮細胞の管腔側から接着-侵入していきますが（図2）、既報のオルガノイドでは管腔側が内腔面を向いているため、上皮細胞と胚盤胞の接着現象を再現することは物理的に不可能でした（図3. 左）。さらに、オルガノイドはマトリゲルといった細胞外基質の中に包まれた状態で三次元構造を維持しているため、これも胚盤胞と上皮細胞が直接的に接着することを困難としていました。つまり、これまで体外培養において着床現象を再現することができるモデルは確立されていませんでした。
研究成果
研究グループは体外培養において着床現象を再現するために、マウスを用いた「改良型子宮内膜オルガノイド」を作製しました（図3. 右）。これは、(1)子宮内膜上皮細胞と子宮内膜間質細胞を有しており、(2)子宮内膜上皮細胞のapical side（子宮管腔側、胚盤胞が接着する側）はオルガノイドの外側面を向いており（apical out：外側から着床可能）、(3)マトリゲルといった細胞外基質を必要としない、という特徴を持っており、先に述べた問題点を克服していました。
研究グループは、この改良型子宮内膜オルガノイドを用いてマウス胚盤胞と共培養を行い、着床の4段階（接着：attachment, 陥凹：invagination, 貪食：entosis, 浸潤：invasion）をリアルタイムで観察することに成功しました（図4）。
また、女性ホルモン刺激の有无によって着床率に有意な差异が生じることを见出し、改良型子宫内膜オルガノイドは女性ホルモン依存的な子宫内膜机能を有していることを明らかにしました。さらに、着床后の胚盘胞由来细胞は绒毛细胞へと分化し（図5(础)）、同时に改良型子宫内膜オルガノイド内の间质细胞が脱落膜化子宫内膜间质细胞へと分化している（図5(叠)）ことを明らかにしました。これらの结果は体外で着床现象が起きたのちに、细胞が次の段阶へと分化したことを示しています。
以上の结果から、本モデルを体外で着床现象を再现することができるモデルとして発表しました。着床现象の多くは未だに谜に包まれていますが、本モデルを用いることで着床现象を体外で详细に観察することができるようになり、着床のメカニズムを解明する手がかりになると期待しています。また、着床现象を体外で操作することが可能となり、着床不全の原因解明や治疗法の开発のためのプラットフォームとして、着床研究のさらなる発展に寄与すると考えています。
论文题目と着者
- 論文タイトル：Establishment of an in vitro implantation model using a newly developed mouse endometrial organoid（新規子宮内膜オルガノイドを用いたin vitro着床モデルの確立）
- 著 者：Taishi Fujimura, Isao Tamura, Azumi Yoshimura, Toshihide Yoneda, Hitomi Takasaki, Amon Shiroshita, Yuichiro Shirafuta, Shun Sato, Norihiro Sugino（藤村 大志、田村 功〔責任著者〕、吉村 安寿弥、米田 稔秀、髙﨑 ひとみ、城下 亜文、白蓋 雄一郎、佐藤 俊、杉野 法広）
- 掲载誌：顿别惫别濒辞辫尘别苍迟
- 掲载日时：2025年5月14日（水）午后7时（日本时间）
- D O I：10.1242/dev.204461
用语解説
注1. 着床
受精卵が胚盘胞へと分化した后に、子宫内の子宫内膜に接着し、子宫内膜の中に侵入すること。着床が完了することは、妊娠成立における最初のステップである。
注2. 胚盤胞
受精卵が细胞分裂を繰り返しながら成长し、子宫内膜に着床する直前の段阶の胚。内部には将来胎児になる细胞の块（内部细胞块）と、胎盘になる部位（栄养外胚叶）が存在している。
注3. 子宮内膜
子宫の内侧を覆う粘膜の层。管腔上皮、腺上皮、间质、血管から成り立ち、妊娠に备えて厚く柔らかくなる。胚盘胞が着床する场であり、着床后は胎盘が形成される基盘となる。
注4. 脱落膜化
子宫内膜が胚盘胞を受け入れる準备として、子宫内膜の间质细胞が脱落膜化という细胞の形态学?机能的分化を遂げること。この过程は妊娠の成立?维持に必须な现象であり、脱落膜化障害は着床不全の原因となる。
注5. 胎盤
胚盘胞が子宫内に着床した后に形成される、胎児と母体をつなぐ重要な臓器。胎盘を通して胎児と母体は酸素や栄养の受け渡しを行う。
注6. オルガノイド
生体内臓器の构造と机能を一部再现した叁次元构造体。従来の研究手法では难しかった、臓器の复雑な构造や机能をより深く理解するためのツールとして注目されている。
注7. 絨毛細胞
胎盘を构成する细胞。母体と胎児の间で栄养や酸素の运搬、ホルモン产生などの役割をもつ。
问い合わせ先
- （研究に関すること）
山口大学大学院医学系研究科产科妇人科学讲座
助教 藤村 大志（ふじむら たいし）
罢贰尝：0836-22-2288
贰-尘补颈濒：迟补颈蝉丑颈蹿蔼（アドレス@以下→yamaguchi-u.ac.jp ） - （报道に関すること）
山口大学医学部総務課広报?国際係
罢贰尝：0836-22-2009
贰-尘补颈濒：尘别268蔼（アドレス@以下→yamaguchi-u.ac.jp ）