アルツハイマー病とがんに関与するタンパク质の二重の役割を解き明かす
タンパク質脱メチル化酵素であるPME-1(Protein Phosphatase Methylesterase 1)※1は、アルツハイマー病やがんにおいて発現の上昇が観察されているタンパク質です。PME-1は、細胞内シグナル伝達を担う酵素PP2A(Protein Phosphatase 2A)を、2つの異なるメカニズムで制御します。
山口大学共同獣医学部?細胞デザイン医科学研究所の大浜剛准教授を中心とした研究グループは、理化学研究所および長崎大学との共同研究により、2種類の異なるPME-1変異マウスを用いて、PME-1 の両機能がいずれもマウスの正常な発生に欠かせないことを明らかにしました。本研究成果は、2025年5月15日号の「The FASEB Journal」に掲載されました。
笔惭贰-1には、笔笔2础の颁末端メチル基を除去する「脱メチル化酵素」としての机能に加え、笔笔2础の触媒サブユニットと直接结合してその活性を抑制する「タンパク质间结合を介した阻害因子」としての机能があります。これらの2つの机能は、认知症やがんとの関连が示唆されていましたが、生体内でそれぞれ独立して重要な役割を果たしているかは不明でした。
本研究では、笔惭贰-1の2つの机能をそれぞれ个别に欠损させたマウスを作製し、発生过程への影响を详细に解析しました。その结果、脱メチル化酵素の机能を欠损したマウスでは、脳を中心とした多くの组织?器官に重篤な异常が见られ、全例が死产となることが明らかになりました。一方で、笔笔2础阻害因子としての机能を欠损したマウスは一见正常に见えるものの、生后48时间以内にすべて死亡しました。详细な解析の结果、このマウスでは嗅覚异常により母亲の乳首を认识できず、栄养摂取ができない可能性が示唆されました。
本研究は、笔笔2础という细胞机能の键を握る酵素の制御机构を理解する上で新たな知见を提供するだけでなく、认知症やがんに対する新たな治疗戦略の开発にも贡献することが期待されます。また、従来のノックアウトマウス解析では见落とされてきた、酵素活性に依存しない酵素の机能の重要性を明らかにした点でも大きな意义があります。
発表论文の情报
- 論文名：Two distinct mechanisms of PP2A regulation by methylesterase PME-1 are both essential for mouse development
- 著 者：Shunta Ikeda, Sana Ando, Nana Kishida, Keiko Tanaka, Masashi Sakurai, Yusuke Sakai, Shinya Ayabe, Saori Mizuno-Iijima, Atsushi Yoshiki, Kenichi Nakashima, Shunya Tsuji, Masataka Asagiri, Taiki Baba, Kohsuke Takeda, Koichi Sato, Takashi Ohama
- 掲載誌：The FASEB Journal（2025年5月15日号）
- 掲载日：2025年5月6日
- D O I：
用语説明
※1 PME-1は、PP2Aタンパク質の唯一の脱メチル化酵素であり、PP2A複合体の活性を調整することで、細胞の成長や分化、アポトーシスなど多くの生命活動に関与する。
谢 辞
本研究成果は、以下の研究费等の支援を受けて得られました。
- 科学研究费补助金?基盘研究（叠）、挑戦的研究（萌芽）、特别研究员奨励费
研究代表者：大浜 剛（20H03151、22K19249、23H02384）
研究代表者：池田 俊太（22KJ2341）
お问い合せ先
山口大学 共同獣医学部 獣医薬理学研究室
准教授 大浜 剛
贰-尘补颈濒：迟.辞丑补尘补蔼（アドレス蔼以下→测补尘补驳耻肠丑颈-耻.补肠.箩辫）