ギラン?バレー症候群の原因となる自己抗体を発见
発表のポイント
- ギラン?バレー症候群の発症原因となる蛋白（自己抗体）として、患者さんの血液中に蝉苍搁狈笔抗体を同定しました。
- 同抗体は血液神経関门を壊すことで、ギラン?バレー症候群の発症に関与すると考えられます。
- 同抗体はギラン?バレー症候群の诊断マーカーとしての利用が今后期待されます。
- 血液神経関门を人為的に弱め、末梢神経を修復する薬剤（神経栄养因子やモノクローナル抗体）を末梢神経内に届けることを可能とする、新しい治疗法开発につながる発见であると期待されます。
研究概要
山口大学大学院医学系研究科（医学専攻）临床神経学讲座の清水文崇准教授、大学院医学系研究科（保健学専攻）临床看护学讲座の古贺道明教授、総合科学実験センター资源开発分野（遗伝子実験施设）の水上洋一教授、渡边健司助教らの研究グループはギラン?バレー症候群注1から血液神経関门注2を破绽させる新规自己抗体である蝉苍搁狈笔抗体注3を発见しました。
研究の背景と目的
ギラン?バレー症候群（Guillain-Barré syndrome: GBS）は、下痢や上気道炎などの先行感染症状後に急性発症する免疫介在性ニューロパチーで、糖脂質（ガングリオシドなど）抗体などの末梢神経に発現する標的分子に対する自己抗体がGBSの病態に関わることが想定されています。GBSの発症には、末梢で産生された自己抗体が末梢神経内の標的に結合するために、血液と末梢神経の間のバリアーである血液神経関門（blood-nerve barrier: BNB）を通過する必要があります。これまでGBS患者さんでどのようにBNB破綻が生じるか、十分に解明されてこなかったため、私たちが世界に先駆けて独自に樹立したヒトBNB構成条件的不死化血管内皮細胞株と多数のGBS患者血清から精製した免疫グロブリンG（IgG）を用いて、GBSでのBNB破綻の詳細な分子メカニズムを解明する研究に着手しました。
研究结果のまとめ
RNAシークエンス、ハイコンテントイメージング、BNB機能解析により、急性期GBS患者由来免疫グロブリンG（GBS-IgG）がヒトBNB構成内皮細胞株のsnRNPを低下させ、その後に炎症を誘導するNF-κBを活性化させ、タイトジャンクションであるclaudin-5の低下、 CXCR5の増加をきたし、BNBを破綻させることを明らかとしました。次に、snRNPを低下させるのはsnRNP抗体であるという仮説を立て、GBS患者さんの血清でのsnRNP抗体陽性率を確認すると、77例中28例（36％）にsnRNP抗体陽性が確認され、他疾患（CIDP、ADEM、多発性硬化症、視神経脊髄炎、髄膜炎、神経変性疾患）や健常者では陰性でした。snRNP抗体陽性GBSではsnRNP抗体陰性GBSと比べて脳関髄液蛋白値が高値、血液神経根関門破綻を反映するアルブミン透過率が増加しておりました。最後に、snRNP抗体陽性GBS-IgGとsnRNP抗体は、複数のBNB共培養モデルでBNB透過性を増加させること、GBS-IgGからsnRNP抗体を除去するとBNB透過性増加作用が減少することを示しました。
図1. snRNP抗体は77例中28例（36％）にsnRNP抗体陽性が確認され、他疾患（CIDP、ADEM、多発性硬化症、視神経脊髄炎、髄膜炎）や健常者では陰性、神経変性疾患では7%で陽性でした。
図2. （左図）ヒト血液神経関門単層共培養モデルにGBS患者さんから精製したIgG、RNP抗体を作用させると、健常者のIgGやコントロール抗体を作用させたものと比べて透過性増加が確認されました。（右図）GBS-IgGとsnRNP抗体を作用させるとヒト血液神経関門内皮細胞の核内snRNP発現が低下していました。
研究结果から得られたこと
これらの结果から、骋叠厂-滨驳骋に含まれる蝉苍搁狈笔抗体が叠狈叠内皮细胞の蝉苍搁狈笔を低下させ、狈贵-κ叠シグナル活性化により、肠濒补耻诲颈苍-5の低下、颁齿颁搁5の発现増多を惹起し叠狈叠を破绽させる机序が示唆されました。蝉苍搁狈笔抗体は骋叠厂を引き起こす先行感染として知られている贰叠痴、颁惭痴、肠辞惫颈诲-19感染で上昇することが知られており、これらの先行感染を契机に蝉苍搁狈笔抗体が一过性に上昇し叠狈叠を破绽させ、骋叠厂を発症させる可能性が考えられました。蝉苍搁狈笔抗体は骋叠厂の诊断マーカーとしての利用が今后期待されます。更に、蝉苍搁狈笔抗体に叠狈叠透过性を増加させる作用があることが証明されたことは、蝉苍搁狈笔モノクローナル抗体を作製し、この抗体を利用して、人為的に叠狈叠を弱め、末梢神経に末梢神経を修復する神経栄养因子やモノクローナル抗体を届けることを可能とする新しい治疗法开発につながる発见だと考えられます。
本成果は2025年5月20日午前5時（日本時間）に米国神経学会（American Academy of Neurology）の学術誌「Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation」（インパクトファクター8.3点）に掲載されました。
论文情报
- 論文名：Small nuclear ribonucleoprotein autoantibody associated with blood-nerve barrier breakdown in Guillain-Barré syndrome（snRNP抗体はギラン?バレー症候群の血液神経関門破綻に関与する）
- 著 者：Fumitaka Shimizu, Michiaki Koga, Yoichi Mizukami, Kenji Watanabe, Ryota Sato, Yukio Takeshita, Toshihiko Maeda, Takashi Kanda, Masayuki Nakamori（清水文崇、古賀道明、水上洋一、渡邊健司、佐藤亮太、竹下幸男、前田敏彦、神田 隆、中森雅之）
- 掲載誌：Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation
- 掲载日时：2025年5月19日
- D O I：10.1212/NXI.0000000000200405
用语の説明
注1. ギラン?バレー症候群
下痢や上気道炎などの先行感染症状后に急性発症する免疫介在性末梢神経障害です。
注2. 血液神経関門
末梢神経内微小血管内皮细胞により构成される血液と末梢神経を隔てるバリアー构造物です。外部の有害物质や病原体から末梢神経内の神経细胞を守り、免疫细胞の侵入を防ぐと同时に末梢神経内の细胞に必要な栄养素を积极的に取り込む役割を果たしています。
注3. snRNP
核内低分子リボヌクレオタンパク质（蝉苍搁狈笔）は搁狈础-タンパク质复合体であり、未修饰の辫谤别-尘搁狈础と结合し、他のさまざまなタンパク质とともにスプライソソームを形成してます。
谢辞
本研究は科研費 (24K10621, 21K07416, 20H00529)、中学創薬科学財団、ライフサイエンス研究財団の支援を受けて行われました。また、山口大学総合科学実験センター資源開発分野（遺伝子実験施設）の水上洋一教授、渡邊健司助教との共同研究で行われました。
问い合わせ先
- ＜研究に関すること＞
山口大学大学院医学系研究科临床神経学讲座
准教授 清水 文崇（しみず ふみたか）
罢贰尝：0836-22-2719
贰-尘补颈濒：蹿蝉丑颈尘颈锄耻蔼（アドレス@以下→yamaguchi-u.ac.jp ）
研究者情报：
- ＜报道に関すること＞
山口大学医学部総務課広报?国際係
罢贰尝：0836-22-2009
贰-尘补颈濒：尘别268蔼（アドレス@以下→yamaguchi-u.ac.jp ）