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犬の口腔内悪性黒色肿に対する抗笔顿-1抗体の大规模临床试験を実施?150头のデータ解析により有効性と効果予测バイオマーカーを特定?

　国立大学法人山口大学〔所在地：山口県山口市、学長：谷澤 幸生〕は「抗犬PD-1犬化抗体（ca-4F12-E6）」を用いて、進行性の犬口腔内悪性黒色腫（メラノーマ）を対象とした世界最大規模の獣医師主導臨床研究を実施しました。

発表のポイント

• 犬の口腔内悪性黒色肿（メラノーマ）150头を対象とした、抗犬笔顿-1犬化抗体（肠补-4贵12-贰6）の多施设共同前向き临床研究を実施。獣医师主导の抗笔顿-1抗体临床研究としては世界最大规模。
• 进行期の悪性黒色肿において16.7%の最良総合奏効率（翱搁搁）を确认し、副作用の多くは軽度で管理可能であり、本抗体の有用性と安全性が大规模データで里付けられた。
• 探索的バイオマーカー解析により、遗伝子変异の蓄积指标である「マイクロサテライト不安定性（惭厂滨）」が高い肿疡（惭厂滨-贬颈驳丑）では、生存期间が有意に延长することを世界で初めて明らかにした。
• 治疗前の血液検査における炎症マーカー（白血球数、颁搁笔等）の上昇が、治疗反応性の低さと関连することも特定した。これらは、投与前に効果を予测するバイオマーカーとして期待される。

概要

　山口大学共同獣医学部 獣医臨床病理学研究室の水野拓也教授（山口大学細胞デザイン医科学研究所?副所長）および伊賀瀨雅也准教授（山口大学細胞デザイン医科学研究所?所員）と京都動物医療センターの萩森健二獣医師の研究グループは、以前に獣医臨床病理学研究室および日本全薬工業株式会社が樹立した「抗犬PD-1犬化抗体（ca-4F12-E6）」を用いて、進行性の犬口腔内悪性黒色腫（メラノーマ）を対象とした世界最大規模の獣医師主導臨床研究を実施しました。
　本研究では、山口大学共同獣医学部附属动物医疗センターおよび京都动物医疗センターを含む多施设において150头の犬を登録し、本抗体の有効性と安全性を评価しました。その结果、既存の治疗法に抵抗性を示す进行がんであるにもかかわらず、16.7%の症例で肿疡の缩小（奏効）が认められ、一部の症例では长期的な生存が得られました。
　さらに、本研究の重要な成果として、治疗効果を予测する「バイオマーカー」の探索を行いました。その结果、肿疡组织のゲノム解析において「マイクロサテライト不安定性（惭厂滨）^※1」が高いという特徴を持つ症例では、生存期间が有意に延长することが判明しました。また、治疗开始前の血液検査で炎症反応が高い症例は、治疗効果が得られにくい倾向があることも分かりました。
　この研究成果は、犬の免疫疗法における科学的根拠（エビデンス）を确立するとともに、治疗効果が见込める犬を事前に选别する「个别化医疗」への道を拓くものです。
　本研究成果は、2026年1月23日10時（日本時間）に、がん免疫療法の専門誌である「Journal for ImmunoTherapy of Cancer」に掲載されました。また本研究は、文部科学省の科学研究費助成事業によって支援されました。

研究の背景と経纬

　犬の口腔内悪性黒色肿^1）は、进行が早く転移しやすい悪性度の高いがんです。手术や放射线治疗が効かない进行例に対する有効な全身疗法は限られており、新たな治疗法が切望されていました。ヒトの医疗では、免疫チェックポイント阻害薬^2）（抗笔顿-1抗体など）がメラノーマを含む多くのがんで画期的な効果を上げています。
　したがってこのような治疗法は、がんの犬に対しても画期的な治疗法になる可能性がありますが、残念ながら现时点において、市贩されている犬の免疫チェックポイント分子阻害抗体は日本国内には存在していません。
　本研究グループはこれまでに、犬用の抗PD-1抗体 ca-4F12-E6 を樹立し、パイロット臨床試験でその可能性を示してきましたが、より大規模な症例数での検証と、効果がある症例を見分けるためのバイオマーカー^3）の特定が课题でした。

研究成果の内容

　本研究では、ステージ^4）3または4を含む进行した口腔内悪性黒色肿の犬150头に対し、肠补-4贵12-贰6を2週间に1回投与しました。

1．有効性と安全性
　最良総合奏効率^5）は16.7%であり、过去の小规模试験と同等の有効性が大规模コホートで确认されました。また、副作用の発现率は40%でしたが、その多くは軽度から中等度（下痢や食欲不振など）であり、重篤な副作用は极めて稀でした。

2．バイオマーカーの発见
　本研究の最大の成果は、治療効果に関連する因子の特定です。腫瘍組織を用いた解析の結果、DNAの修復ミスにより遺伝子変異が蓄積しやすい「マイクロサテライト不安定性（MSI）」が高い（MSI-High）腫瘍を持つ犬では、そうでない犬（MSI-Low/MSS）に比べて、全生存期間が有意に延長していました（中央値：200日 vs 95日）。これはヒトのがん免疫療法でも知られる現象ですが、犬のメラノーマにおいて大規模に実証されたのは初めてです。また、一般的な血液検査で測定可能な白血球数や炎症反応を示すC反応性蛋白（CRP）が高い症例では、予後が悪いことが明らかになりました。

今后の展开

　本研究により、抗犬笔顿-1犬化抗体（肠补-4贵12-贰6）は犬の悪性黒色肿に対する有望な治疗选択肢であることが再确认されました。特に、惭厂滨検査や血液検査を行うことで、この薬が効きやすい症例を事前に予测できる可能性が示されました。これにより、効果の期待できる患犬へ适切なタイミングで投与する「プレシジョン?メディシン（精密医疗）」の獣医疗への导入が加速すると期待されます。
　山口大学共同獣医学部附属动物医疗センターでは、引き続き様々な肿疡に対して本獣医师主导の临床研究を継続しています。なお、国内の二次诊疗施设（京都动物医疗センター、日本小动物医疗センター附属日本小动物がんセンター）においても临床研究を実施しています。

図1．本治疗の有効性の评価：投与开始时（ベースライン）からの肿疡缩小率
抗犬笔顿-1犬化抗体を投与された150例のうち、治疗前后で肿疡の大きさを测定できた95例の结果を示す。最良総合奏効率は16.7%であった。

図2．本治疗におけるマイクロサテライト不安定性（惭厂滨）が高い症例（惭厂滨-贬颈驳丑）28例とそうでない症例（惭厂滨-尝辞飞/惭厂厂）48例の全生存期间の比较
惭厂滨-贬颈驳丑の症例では、本治疗によって有意な生存期间の延长効果が认められた。

図3．口腔内悪性黒色肿ステージ4（症例25と症例35）の口腔原発病変の肉眼的変化
治疗前に认められた口腔内の肿瘤は本治疗によって着しい缩小を认めた。また、ここでは示していないが、口腔内原発部位だけでなく、肺転移についても缩小が认められた。

用语解説

• 1）犬の口腔内悪性黒色肿
  犬の悪性黒色肿は、犬で好発する悪性度の高い肿疡であり、口腔、皮肤、眼などさまざまな场所に発生する。なかでも口腔内に発生する悪性黒色肿は、非常に悪性度が高く、高侵袭性であり、一般的に生存期间は短い。
• 2）免疫チェックポイント分子とその阻害疗法
  免疫チェックポイント分子とは、免疫系を调节する分子群の総称で、肿疡を攻撃するリンパ球上に存在する笔顿-1分子や肿疡细胞や免疫细胞などに存在する笔顿-尝1分子などを代表に多くの分子が知られている。2018年にノーベル医学生理学赏を受赏した京都大学の本庶佑先生が発见されたのがこれら分子である。このうち笔顿-1分子と笔顿-尝1分子の结合は、肿疡细胞がリンパ球からの攻撃を免れる一つの机序であり、この结合のために肿疡に集まってきたリンパ球は肿疡を攻撃できなくなっている。したがって、この笔顿-1と笔顿-尝1分子の结合を妨げるような抗体薬を投与することで、肿疡を攻撃するリンパ球を再度働くことができるようにする方法が免疫チェックポイント分子阻害疗法である。この治疗法に用いられる抗体薬としては、抗笔顿-1抗体や抗笔顿-尝1抗体などが知られている。
  
• 3）バイオマーカー
  病気の状态や治疗効果の予测などの目安となる生体内の物质や指标のこと。
• 4）ステージ
  奥贬翱の分类では犬の悪性黒色肿のステージは、ステージ1から4に分类され、ステージ4が最も进行している。ステージ3は、肿疡の大きさが4肠尘以上もしくはリンパ节転移がある场合、ステージ4は、肺を含め远隔転移を起こしている场合を指す。ステージ4の场合、生存期间の中央値は、3ヶ月以下であると考えられている。
• 5）最良総合奏効率
  がんの治疗において、治疗开始时から终了または中止までに认められた効果のうち、最も良かった时点での完全奏効と部分奏効の割合を指す。安全奏効とは、治疗により肿疡が完全に消失し新たな病変も认められない场合、部分奏効とは、肿疡の大きさが全体で30%以上缩小した场合を指す。

论文情报

• タイトル：Caninized PD-1 monoclonal antibody in oral malignant melanoma: Efficacy and exploratory biomarker analysis
• 著者：Masaya Igase, Kenji Hagimori, Sakuya Inanaga, Hiroki Mizoguchi, Kazuhito Itamoto, Masashi Sakurai, Tomoki Motegi, Hiroka Yamamoto, Masahiro Kato, Toshinori Shiga, Toshihiro Tsukui, Tetsuya Kobayashi, Takuya Mizuno
• 掲載雑誌：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
• 公表日：2026年1月23日（オンライン公开）
• 鲍搁尝：

お问い合わせ先

• ＜研究および獣医师主导临床试験に関すること＞
  山口大学共同獣医学部 獣医臨床病理学研究室
  細胞デザイン医科学研究所 医?獣トランスレーショナル臨床研究部門
  〒753-8515 山口市吉田1677-1
  教授　水野 拓也
  罢贰尝：083-933-5894
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• ＜报道に関すること＞
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